比提尼亚的下一位统治者尼科梅德四世（Niedes IV）是一个被罗马人操控的傀儡。
米特拉达梯六世密谋推翻他，但他的企图失败了，尼科梅德四世在他的罗马顾问煽动下向本都宣战。
当时，罗马正忙于社会战争（Social war），与意大利盟友爆发内战。
因此，整个罗马在亚洲只有两支军团驻扎在马其顿（macedonia）。
这两支军团与尼科梅德四世的军队联合，于公元前89年入侵米特里达梯的本都王国。
米特里达梯取得了决定性的胜利，击溃了以罗马为首的联军。
他的胜利部队在安纳托利亚（Anatolia）广受欢迎。
次年，即公元前88年，米特里达梯六世策划了对几座主要安纳托利亚城市——包括佩加蒙（pergamon）和特拉勒斯（tralles）——中的罗马和意大利定居者的屠杀，几乎消灭了该地区的罗马势力。
此事件中，据说有多达80,000人遇难。该事件被称为“亚洲复仇”（Asiatic Vespers）。
本都王国的城市由爱奥尼亚希腊人和安纳托利亚人组成。
王室将首都从阿马西亚（Amasia）迁至希腊城邦锡诺佩（Sinope）。
其统治者试图通过向希腊世界展现希腊面孔和向东方世界展现伊朗\/安纳托利亚面孔来充分吸纳其臣民的潜力。
每当统治者与其安纳托利亚臣民之间的差距加大时，他们便会强调自己的波斯血统。
通过这种方式，王室宣传声称自己既有波斯统治者的血统，也有希腊统治者的血统，包括居鲁士大帝（cyrus the Great）、达里乌斯一世（darius I of persia）、亚历山大大帝（Alexander the Great）和塞琉古一世·尼卡托尔（Seleucus I Nicator）。
米特里达梯也自称是希腊文化的扞卫者，但这主要是为了进一步实现他的政治野心，并不能证明他真的有意在其领土内推广希腊文化。
无论他的真实意图如何，希腊城市（包括雅典）纷纷倒向米特里达梯，欢迎他的军队进入希腊大陆，而他的舰队则围攻罗马在罗德岛（Rhodes）的军队。
他东南邻国的亚美尼亚国王提格兰大帝（tigranes the Great）与米特里达梯建立了联盟，并娶了米特里达梯的女儿本都的克丽奥帕特拉（cleopatra of pontus）。
两位统治者在与罗马的冲突中将继续互相支持。
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罗马人在公元前88年的屠杀事件后，组织了一支庞大的入侵军队，准备击败米特里达梯六世并将其赶下台。
第一次米特里达梯战争（First mithridatic war）在公元前88年至公元前84年间进行，卢修斯·科尔内利乌斯·苏拉（Lucius cornelius Sulla）将米特里达梯驱逐出希腊本土。
苏拉在多场战斗中获胜后，得知在罗马有其对手盖乌斯·玛尔库斯（Gaius marius）带来的麻烦，匆忙与米特里达梯结束了和平谈判。
当苏拉返回意大利时，卢修斯·利基尼乌斯·穆雷纳（Lucius Licinius murena）被留在安纳托利亚负责罗马军队。
这个从未被参议院批准的宽松和平条约，允许米特里达梯六世恢复其军队。
穆雷纳于公元前83年攻击米特里达梯，挑起了第二次米特里达梯战争（Second mithridatic war），该战争持续至公元前81年。
米特里达梯六世在公元前82年的哈利斯河战役（battle of halys）中击败了穆雷纳的两支新兵军团，随后又通过条约再次宣告和平。
罗马在近十年后试图吞并比提尼亚（bithynia），这是由最后一位国王遗赠给罗马的，米特里达梯随即发起了更大规模的进攻，导致了第三次米特里达梯战争（third mithridatic war），该战争持续至公元前73年到公元前63年。
卢库鲁斯（Lucullus）被派遣对抗米特里达梯六世，罗马人在公元前72年的卡比拉战役（battle of cabira）中击溃了本都的军队，迫使米特里达梯六世流亡到提格兰的亚美尼亚。
当卢库鲁斯忙于与亚美尼亚的战斗时，米特里达梯六世卷土重来，在公元前67年以压倒性的力量在泽拉战役（battle of Zela）中击溃了瓦莱里乌斯·特里阿里乌斯（Valerius triarius）指挥的四支罗马军团，杀死了7,000名罗马士兵。
公元前66年，他又在利库斯河战役（battle of the Lycus）中被庞培（pompey）的军团击败。
在这场失败之后，米特里达梯六世带着一小支军队逃往科尔基斯（colchis），然后越过高加索山脉（caucasus mountains）前往克里米亚（crimea），并策划再次招募军队对抗罗马。
他的长子马卡雷斯（machares），是奇梅里亚·波斯波鲁斯（cimmerian bosporus）的副王，不愿意帮助他。
米特里达梯六世于是杀了马卡雷斯（弑子），夺取了波斯波罗斯王国（bosporan Kingdom）的王位。
然后，他下令征兵并准备战争。
公元前63年，米特里达梯的另一位儿子本都的法尔纳克斯二世（pharnaces II of pontus）发动了对父亲的叛乱，并联合罗马流亡者，深入米特里达梯六世的本都军队。
米特里达梯六世退至潘提卡帕埃姆（panticapaeum）的城堡中，最终选择自杀。
庞培将米特里达梯六世葬于其祖先在阿马西亚（Amasia）的岩石墓中。
法尔纳克斯二世继位。