到公元前197年，托勒密王朝在与安条克三世的战争中的糟糕表现已经完全削弱了阿里斯托墨尼斯（Aristomenes）作为摄政的权威。
大约在公元前197年10月或11月，塞浦路斯（cyprus）的托勒密总督阿尔戈斯的波利克拉底斯（polycrates of Argos）来到亚历山大港，安排举行了一场称为“成年礼”（anacleteria）的仪式，宣布年仅十三岁的托勒密五世成年。
波利比乌斯（polybius）写道，托勒密五世的朝臣们“认为，如果国王被视为独立执掌政务，王国将获得某种程度的稳固，并重新走向繁荣。”
托勒密五世于公元前196年3月26日在孟斐斯（memphis）由普塔神（ptah）的大祭司加冕。
波利克拉底斯随后成为亚历山大里亚的首席大臣，而阿里斯托墨尼斯在接下来的几年被迫自杀。
在托勒密五世加冕后的第二天，来自埃及各地的祭司们为此次活动齐聚一堂，并通过了孟斐斯法令（memphis decree）。
该法令被刻在石碑上，其中两块石碑至今仍然保存：努拜拉碑（Nubayrah Stele）和着名的罗塞塔石碑（Rosetta Stone）。
该法令赞扬了托勒密五世对埃及人民的恩惠，讲述了他在利科波利斯（Lycopolis）战胜叛军的事迹，并减免了埃及神庙的一些税赋。
该法令被解读为对祭司们支持托勒密五世对抗叛军的奖励。
然而，君特·赫尔布尔（Gunther h?lbl）则认为这表明祭司权力的增加。
在他看来，祭司们主张自己有权免除税收，意识到托勒密五世比其前任更依赖他们的支持，而托勒密五世也别无选择，只能让步。
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在公元前197年，罗马人在库诺斯克法莱战役（battle of cynoscephalae）中决定性地击败了菲利普五世后，便将注意力转向了安条克三世，后者的军队已经穿越赫勒斯滂海峡（hellespont）进入色雷斯（thrace）。
在公元前196年末或195年初，卢修斯·科尔内利乌斯·伦图卢斯（Lucius cornelius Lentulus）会见了这位塞琉古国王，并提出了一些要求，其中包括要求安条克三世归还他从托勒密五世那里夺得的一切领土。
然而，安条克宣称他已经开始与埃及进行和谈，罗马人未能取得任何成果便离开了。
随后，安条克与托勒密达成了和平协议，并将自己的女儿克利奥帕特拉一世（cleopatra I）嫁给了他。
在公元前194\/193年的冬天，十六岁的托勒密五世与克利奥帕特拉一世成婚，后者当时年龄在14至23岁之间。
象征性地，安条克在拉菲亚（Raphia）举行了这场婚礼，以巩固他对科勒-叙利亚（coele-Syria）的征服，而拉菲亚正是他先前被托勒密四世击败的地方。
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在公元前190年代中期，安赫玛基斯（Ankhmakis）与麦罗埃（meroe）的阿迪哈拉玛尼国王（Adikhalamani）达成了某种协议。
作为回报，阿迪哈拉玛尼将埃及南部的赛恩（Syene）城交给安赫玛基斯，并提供了一些援助，使安赫玛基斯能够在公元前195年秋天重新夺回底比斯（thebes）。
在阿斯尤特（Asyut）附近，托勒密五世的部队与安赫玛基斯的军队进行了激烈战斗。
公元前191年末或前190年初的纸莎草记录表明，底比斯再次落入托勒密五世的控制之下。
这次重新征服是由托勒密的将军科马努斯（anus）领导的。
到公元前187年，阿迪哈拉玛尼撤出了赛恩，并放弃了对安赫玛基斯的支持。
支持安赫玛基斯的祭司们随他的部队返回麦罗埃。
公元前186年8月27日，安赫玛基斯与他的儿子发动了一次对底比斯的最后一搏，但被科马努斯击败。
这次胜利重新确立了托勒密在上埃及（Upper Egypt）以及“三十舍伊诺斯地区”（triakontaschoinos）的统治。
该地区的神庙中，自公元前206年以来统治该地的麦罗埃国王的名字都被抹去。
安赫玛基斯被带到亚历山大港（Alexandria），并于公元前186年9月6日被处决。
不久后，一次官方的祭司会议在该城举行，并通过了一项法令，即今天被称为“菲伦西斯二世法令”（philensis II decree），在法令中，安赫玛基斯因叛乱和各种对人类和神灵的罪行而被谴责。
一个月后，即公元前186年10月9日，托勒密五世颁布了“赦免法令”（Amnesty decree），要求所有逃犯和难民返回家园，并赦免他们在公元前186年9月前犯下的所有罪行（寺庙抢劫除外）。
此举意在恢复因长时间战争而被弃耕的土地。
为防止南方再度发生叛乱，托勒密政府设立了新的上埃及军事总督职位（epistrategos），并由科马努斯自公元前187年起担任该职位。
希腊士兵被安置在南方的村庄和城市中，作为驻军，以应对可能发生的进一步动乱。
然而，下埃及（Lower Egypt）的叛军仍在继续战斗。
公元前185年，将军阿尔戈斯的波利克拉底斯（polycrates of Argos）成功镇压了叛乱。
他向叛乱领袖承诺，只要他们投降，将会受到宽厚对待。
叛军相信了他，自愿在公元前185年10月前往萨伊斯（Sais），但在那里他们被剥光衣物，被迫拖着手推车穿过城市，最终被折磨致死。
对于这种阴险的残酷手段究竟是波利克拉底斯还是托勒密五世负有责任，仍然存在争议。
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在第五次叙利亚战争结束后，托勒密五世试图在世界舞台上重新确立托勒密王朝的力量，并试图收复一些被塞琉古王朝夺走的领土，但收效甚微。
公元前192年，罗马-塞琉古战争爆发，托勒密五世派遣使团前往罗马，提供财政和军事支持，但元老院拒绝了，显然是因为对托勒密五世在公元前194\/3年与安条克三世（Antiochus III）单独媾和感到不满。
公元前191年，托勒密再次派遣使团前往罗马，祝贺元老院在温泉关战役（battle of thermopylae）中的胜利，并提议在托勒密王朝的支持下对塞琉古王朝采取进一步行动，但使团只被感谢了祝贺并获赠礼物。
在公元前188年战争结束时，罗马人对安条克三世施加了《阿帕米亚和约》（treaty of Apamea），迫使他放弃在小亚细亚的所有领土，但他们并未将托勒密王朝在该地区的旧有领土归还给托勒密五世，而是将其授予了佩加蒙（pergamon）和罗德岛（Rhodes）。
公元前187年，安条克三世去世，由其子塞琉古四世（Seleucus IV）继位后，托勒密五世开始为一场重新夺回科勒-叙利亚（coele-Syria）的战争做准备。
托勒密五世的童年朋友、宦官阿里斯托尼库斯（Aristonicus）于公元前185年被派往希腊招募雇佣兵。
同时，托勒密国王恢复了其祖父托勒密三世·尤尔盖特斯（ptolemy III Euergetes）与阿哈亚联盟（Achaean League）的联盟关系，向联盟提供了金钱援助并承诺赠送战船。
为了提高他在希腊的声望，托勒密五世还在公元前182年的泛雅典娜节运动会（panathenaic Games）中参加了一支战车队伍。
同年，阿里斯托尼库斯率领舰队对叙利亚发动袭击，攻击了阿拉杜斯岛（Aradus）。
托勒密五世在公元前180年9月突然去世，当时他还不到三十岁。
古代历史学家声称他被宫廷大臣毒杀，因为他们认为托勒密意图没收他们的财产以资助他新的叙利亚战争。