公元前168年，安条克对埃及发起了第二次进攻，并派遣舰队占领塞浦路斯（cyprus）。
在他抵达亚历山大之前，他的道路被一位名叫盖乌斯·波比利乌斯·莱纳斯（Gaius popillius Laenas）的年迈罗马大使挡住，后者向安条克传达了罗马参议院的指令，要求他从埃及和塞浦路斯撤回军队，否则将视为与罗马共和国处于战争状态。
安条克表示会与他的顾问商讨，随后罗马使者在安条克周围划了一条线，说：“在你离开这个圈子之前，给我一个我能带回罗马参议院的答复。”
这意味着如果国王在没有承诺立即离开埃及的情况下踏出圈子，罗马就会宣战。
权衡了各种选择后，安条克决定撤回。
只有在此之后，波比利乌斯才同意与他握手。
古代史料和传统史学将这次“埃勒乌西斯之日”（day of Eleusis）描述为安条克四世的重大羞辱，曾让他一度失常。
一些现代历史学家推测，安条克四世可能对这一事件的接受程度比古代资料所表明的更高，因为罗马的干预使安条克有借口不去进行可能漫长而昂贵的亚历山大围攻。
相反，他可以带着财富和战利品归来，而以较小的风险和成本削弱埃及国力。
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塞琉古王朝像之前的托勒密王朝一样，拥有对犹太地区（Judea）的宗主权：他们尊重犹太文化并保护犹太机构。
然而，这一政策在安条克四世·埃皮法尼斯时期发生了急剧逆转，可能是在与耶路撒冷圣殿领导权和大祭司职位的发生争议，也可能是一位一场性质未知的叛乱。
针对塞琉古帝国的地方叛乱并不罕见，但大多数都未能成功。
然而，安条克四世最终在犹太引发的叛乱却有异常详细的记载。
根据《马加比书》（maccabees）的记载，这场危机的根源可以追溯到第六次叙利亚战争（Sixth Syrian war）前的几年。
公元前171年，安条克四世罢黜了大祭司雅逊（Jason），并用梅拿拉斯（menelaus）取而代之，后者为了获得这一职位向安条克四世提供了巨额贿赂。
公元前168年，当安条克四世在埃及作战时，犹太地区传出了他已被杀的谣言。
雅逊集结了1000名士兵，突袭耶路撒冷。
梅拿拉斯在随后的骚乱中被迫逃离耶路撒冷。
雅逊的意图可能是通过武力重新夺回他之前的职位，并将他重新掌权的结果向未来将接掌权力的摄政王呈现这一既成事实，假设他们会允许他继续执政，而不是在政治敏感时刻引发更多冲突。
然而，安条克四世依然活着，并因在罗马人手中遭受的挫败以及犹太人拒绝接受他所选的大祭司候选人而愤怒地从埃及返回了。
他攻击了耶路撒冷，恢复了梅拿拉斯的职务，并处决了很多犹太人。
马加比书记录如下：
“当这些事情被报告给国王时，他认为犹太地区发生了叛乱。
他像野兽一样狂怒，从埃及出发，猛攻耶路撒冷。
他命令士兵毫不留情地砍倒他们遇到的人，并杀死那些躲在他们家里的人。
屠杀了年轻人和老人，屠杀了妇女和儿童，屠杀了处女和婴儿。
三天之内，八万人丧生，四万人惨死，还有同样数量的人被卖为奴隶。”
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在恢复梅拿拉斯（menelaus）后，安条克四世·埃皮法尼斯发布了一系列法令，旨在支持最热衷于亲希腊派系的犹太人对抗传统派。
他禁止犹太宗教仪式和传统，并将耶路撒冷的圣殿改为一个包含对宙斯（Zeus）崇拜的希腊-犹太混合宗教。
希腊历史学家狄奥多罗斯（diodorus）写道：
“安条克四世在摩西的雕像前献祭了一头巨猪，并在外院的神坛上献祭，将血洒在上面。
他还命令把教导他们仇恨其他民族的书籍洒上猪肉汤的汤汁。
此外，他熄灭了他们所称的不灭之灯，这盏灯在圣殿中持续燃烧。
最后，他强迫大祭司和其他犹太人吃猪肉。”
这些法令背离了典型的塞琉古做法，塞琉古帝国通常不试图压制其领土上的地方宗教。
尽管它们可能与希腊化时代其他地方的例子相似，在那些情况下，当地方政治体因反抗帝国宗主国而受到惩罚时，它们的自治权和地方法律被废除，地方圣坛也被剥夺了控制权。
耶路撒冷在骚乱中被掠夺了第二次。
安条克四世在耶路撒冷建立了一座名为阿克拉（Acra）的军事希腊城堡，以作为希腊化犹太人和希腊军队的据点。
这一事件发生在公元前168至167年间。
这样的举措引发了叛乱，称为马加比叛乱（maccabean Revolt）。
因此，第二圣殿时期的犹太学者有时将安条克四世的统治称为犹太人的“安条克危机”（Antiochene crises）。
传统上，马加比叛乱在《马加比书》第一卷和第二卷中被描绘为对外来政治和文化压迫的民族抵抗。
然而，在现代，学者们认为安条克四世更多地介入了国内传统派犹太人与耶路撒冷希腊化犹太人之间的内战。
学者们认为，这场叛乱也促成了《但以理书》的写作，其中一个名为“北方之王”的反派通常被视为对安条克四世的指代。
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帕提亚王米特里达梯一世（mithridates I）利用安条克四世·埃皮法尼斯在西方的问题，从东方发起攻击，公元前167年攻占了赫拉特（herat），切断了通往印度的直接贸易路线，实际上将希腊世界分成了两部分。
安条克意识到东部潜在的危险，但不愿放弃对犹太的控制。
他派了一名指挥官名叫利西亚斯（Lysias）来处理马加比人（maccabees），而安条克四世本人则率领主要的塞琉古军队对抗帕提亚人。
安条克在东部战役中取得了初步的成功，俘获了阿尔塔克西斯王（Artaxias）并重新征服了亚美尼亚王国。
他的征程经过埃克巴塔那（Ecbatana），并率领军队攻击了波斯波利斯（persepolis），但被当地民众驱逐。
在回国途中，他于公元前164年在伊斯法罕（Isfahan）去世。