最为着名的是——部分原因在于他自己的宣传——西塞罗挫败了一场由卢修斯·塞尔吉乌斯·卡提利纳（Lucius Sergius catilina）领导的阴谋。
这场阴谋企图借助外国武装力量推翻罗马共和国。
西塞罗获得了元老院最终决议（senatus consultum ultimum）（一种试图使使用武力合法化的元老院建议），并以四篇激烈的演讲（即《卡提林阴谋演说》（catilinarian orations））将卡提利纳驱逐出城。
这些演讲是他雄辩风格的杰出代表。
在这些演讲中，他列举了卡提利纳及其追随者的放荡行为，严厉谴责卡提利纳在元老院的同情者是无赖和放纵的债务人，这些人将卡提利纳视为最后的、绝望的希望。
西塞罗要求卡提利纳及其追随者离开罗马城。
在西塞罗第一次演讲结束时（地点在朱庇特·斯塔托尔神庙，temple of Jupiter Stator），卡提利纳匆匆离开了元老院。
在接下来的演讲中，西塞罗没有直接对卡提利纳发言。
他在第二次和第三次演讲中向民众发表，而最后一次演讲则再次面对元老院。
在这些演讲中，西塞罗希望让元老院为最坏的情况做好准备，同时他还提供了更多关于卡提利纳的证据。
卡提利纳逃离了罗马，将其追随者留在城中以发动内部革命，而他自己则率领一支由“道德和经济破产者，或正直的狂热分子和冒险者”组成的军队袭击罗马城。
据说，卡提利纳试图拉拢跨阿尔卑斯高卢（transalpine Gaul）的阿洛布罗基人（Allobroges）加入其阴谋，但西塞罗与这些高卢人合作，成功截获了包含五名共谋者罪证的信件，并迫使他们在元老院前认罪。
随后，元老院就这些阴谋者的惩罚展开了讨论。
由于元老院是各种立法大会的主要咨询机构，而非司法机构，因此其权力有限。
然而，鉴于戒严令正在实施，人们担心普通的软禁或流放——即标准选择——不足以消除对国家的威胁。
最初，德基穆斯·尤尼乌斯·西拉努斯（decimus Junius Silanus）提议处以“极刑”。
但在辩论中，许多人被尤利乌斯·凯撒（Julius caesar）的意见说服，他谴责极刑可能带来的先例，主张将这些人终身监禁在意大利的不同城镇中。
随后，小卡托（cato the Younger）起身支持死刑，最终元老院在辩论后同意处决这些阴谋者。
西塞罗将这些阴谋者带到图利亚努姆（tullianum），即罗马臭名昭着的监狱，在那里他们被勒死。
西塞罗本人还亲自陪同前任执政官普布利乌斯·科尔内利乌斯·伦图卢斯·苏拉（publius cornelius Lentulus Sura），即其中一名阴谋者，前往图利亚努姆。
由于成功镇压阴谋，西塞罗获得了“国家之父”（pater patriae）的荣誉称号。
然而，此后他一直生活在可能因未经过审判就处死罗马公民而被起诉或流放的恐惧中。
尽管元老院的最终决议为对阴谋者使用武力提供了一定的合法性，西塞罗还辩称，卡提利纳的阴谋由于其叛国行为，使阴谋者成为国家的敌人，因此丧失了罗马公民固有的保护权利。
执政官们采取了果断行动。
安东尼乌斯·许布里达（Antonius hybrida）被派去打败卡提利纳的军队，这一行动阻止了克拉苏斯（crassus）或庞培（pompey）利用局势为自己的政治目的谋利。
在阴谋被镇压之后，西塞罗为自己的成就感到自豪。
然而，他的一些政治敌人认为，尽管此举为西塞罗赢得了声望，但他夸大了自己成功的程度。
几年后，当他从意大利流放返回时，他再次高估了自己的受欢迎程度，并声称共和国将随他的回归而恢复。
在结束执政官任期后不久，即公元前62年底，西塞罗安排购买了位于帕拉蒂尼山（palatine hill）上的一处豪宅，这栋房屋此前属于罗马最富有的公民马库斯·李锡尼乌斯·克拉苏斯（marcus Licinius crassus）。
为了支付购房款项，西塞罗向他此前在法庭上为其辩护过的普布利乌斯·科尔内利乌斯·苏拉（publius cornelius Sulla）借了大约200万塞斯特（sesterces）。
西塞罗对此豪宅颇为自豪，他宣称自己的住宅“几乎可以俯瞰整个城市”（in conspectu prope totius urbis），距离罗马广场（Roman Forum）仅有几步之遥。
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在公元前60年，尤利乌斯·恺撒（Julius caesar）邀请西塞罗加入他与庞培和马库斯·李锡尼·克拉苏斯（marcus Licinius crassus）现有的合作关系，成为该集团的第四位成员。
这一联盟后来被称为“第一次三巨头联盟”（First triumvirate）。
然而，西塞罗拒绝了邀请，因为他怀疑这种合作会削弱罗马共和国（Roman Republic），并且他强烈反对任何违宪行为，尤其是那些限制执政官权力并以非选举官员取而代之的行为。
在公元前59年恺撒担任执政官期间，这一三巨头联盟实现了他们的许多目标，如土地改革、公债赦免、对庞培征服的合法化等。
随着恺撒即将前往自己的属地，他们希望继续掌控罗马的政治局势。
他们推动贵族普布利乌斯·克罗狄乌斯·普尔克尔（publius clodius pulcher）过继到一个平民家庭，并让他当选为公元前58年的平民保民官（tribunes of the plebs）之一。
克罗狄乌斯利用三人团的支持推动了多项对他们有利的法案。
他颁布了一些法律（克罗狄乌斯法，leges clodiae），这些法律让他在民众中广受欢迎，巩固了他的权力基础。
然而随后，他转而对付西塞罗。
克罗狄乌斯通过了一项法律，规定任何未经审判处死罗马公民的人不得获得“火与水”（即避难或食物）。
这项法律显然是针对西塞罗的，因为四年前他未经正式审判处死了参与卡提林阴谋（catiline conspiracy）的成员。
此外，许多人认为克罗狄乌斯的行动与三人团协调一致，因为他们担心西塞罗会试图废除恺撒担任执政官期间通过的许多法律。
西塞罗辩称，元老院最终决议（senatus consultum ultimum）使他免于受到惩罚，并试图获得元老和执政官的支持，特别是庞培的支持。
西塞罗留起长发，穿上丧服，走上街头。
他遭到克罗狄乌斯的暴徒跟踪，他们对他投掷辱骂、石块，甚至粪便。
老对手霍尔登修斯（hortensius）试图为西塞罗提供支持，却差点被暴徒私刑处死。
元老院和执政官都被震慑住了。
恺撒，当时仍驻扎在罗马附近，虽然对西塞罗表达了歉意，但却表示自己无能为力。
西塞罗在恺撒的帐篷中卑躬屈膝，仍未能获得帮助。
似乎所有人都背弃了西塞罗。
在克罗狄乌斯通过了一项法律，禁止任何人在罗马方圆四百英里内为西塞罗提供“火与水”（即避难所）后，西塞罗被迫流亡。
他于公元前58年5月23日抵达帖撒罗尼迦（thessalonica）。
在他流亡期间，克罗狄乌斯，西塞罗在帕拉蒂尼山（palatine hill）的邻居，促使国家没收了西塞罗的房产，并设法购买了部分土地来扩建自己的房子。
克罗狄乌斯拆毁了西塞罗的房屋，并将土地奉献给神灵，象征性地在空地上建造了一座自由神庙（Liberty，拉丁语：aedes Libertatis）。
西塞罗的流亡使他陷入了深深的抑郁。
他写信给阿提库斯（Atticus）说：“你的恳求阻止了我自杀。但我还能为了什么而活着？不要责怪我抱怨。我的痛苦超出了你曾听闻的一切。”
后来，在庞培支持下，新当选的保民官提图斯·安尼乌斯·米洛（titus Annius milo）为西塞罗出面，元老院投票赞成让西塞罗归国。
克罗狄乌斯是唯一投反对票的人。
公元前57年8月5日，西塞罗回到意大利，在布林迪西乌姆（brundisium）登陆。
他受到欢呼的人群欢迎，尤其高兴的是见到了他心爱的女儿图利娅（tullia）。
在《论他自己的房屋》（oratio de domo Sua Ad pontifices）中，西塞罗说服祭司团裁定克罗狄乌斯对他土地的奉献无效，从而使他能够收回房产并在帕拉蒂尼山上重建自己的房子。
西塞罗试图以独立政治家的身份重返政坛，但他试图攻击部分恺撒立法的努力失败了，反而促使恺撒与庞培和克拉苏斯重建政治联盟。
公元前56年，三人在卢卡（Luca）召开会议后，三人团重新掌控了共和国的政治。
西塞罗出于担心被完全排除在公共生活之外，不得不改变立场支持三巨头。
会议后，西塞罗极力称赞恺撒的成就，促使元老院为恺撒的胜利投票感恩节，并拨款支付他的军队费用。
他还发表了演讲《论执政省份》，制止了恺撒的敌人试图剥夺他高卢属省的企图。
此后，西塞罗屈服了，转而专注于文学创作。
可以肯定的是，在随后的几年里，他是否直接参与政治活动仍然不明。
他的法律工作主要是为三人团的盟友以及他自己的朋友和盟友辩护；例如，他在公元前56年为他的前学生马库斯·凯利乌斯·鲁夫斯（marcus caelius Rufus）辩护，该学生被控谋杀。
在三巨头的影响下，他还为以前的敌人普布利乌斯·瓦提尼乌斯（publius Vatinius，公元前54年8月）、马库斯·埃米利乌斯·斯卡鲁鲁斯（marcus Aemilius Scaurus，公元前54年7月至9月间）和格奈乌斯·普兰基乌斯（Gnaeus plancius，公元前54年9月，发表了《为普兰基乌斯辩护》pro plancio）辩护。
这削弱了他的威望，并引发了对其正直性的攻击：卢卡·格里洛（Luca Grillo）认为，正是这些案件引发了诗人卡图卢斯（catullus）带有双重含义的评论，即西塞罗是“任何人的最佳辩护者”。