公元前51年，西塞罗不情愿地接受了西里西亚（cilicia）为期一年的地方长官（即前执政官身份的总督）职位。
当时，由于庞培（pompey）在公元前52年颁布的一项法律规定，执政官或裁判官在担任行省总督之前必须间隔五年，因此符合资格的前任执政官人数寥寥无几。
他自公元前51年5月起担任基利基亚的总督，并于三个月后的8月抵达行省。
公元前53年，马库斯·利基尼乌斯·克拉苏斯（marcus Licinius crassus）在卡雷战役（battle of carrhae）中被帕提亚人（parthians）击败。
这一失败为帕提亚人入侵罗马东部敞开了大门，导致叙利亚（Syria）和基利基亚地区动荡不安。
西塞罗通过温和的治理恢复了该地区的稳定。
他发现大量公共财产被腐败的前任总督及其随员侵吞，于是尽最大努力追回这些财产，从而极大改善了当地城市的状况。
他还保留了那些归还财产者的公民权，并免除了对他们的处罚。
此外，他在总督任期内对公务和私人支出的节俭使他深受当地人欢迎。
除了改善行省艰难的经济状况之外，西塞罗在军事领域也表现出色。
他在任期初期得知，帕提亚国王奥罗德二世（orodes II）的儿子帕科鲁斯王子（pacorus）已跨过幼发拉底河（Euphrates），正在叙利亚乡村进行掠夺，甚至还围困了安条克（Antioch）的罗马临时指挥官卡西乌斯（cassius）。
西塞罗最终率领两支兵力不足的军团和一大批辅助骑兵前往解救卡西乌斯。
然而，帕科鲁斯和他的军队已经放弃了围困安条克，开始南下叙利亚，再次掠夺乡村。
卡西乌斯率军追击帕提亚人，在各地骚扰他们的行动，最终在安提戈尼亚（Antigonea）附近伏击并击败了他们。
西塞罗的骑兵部队在主军行军前侦察时偶遇另一支大批帕提亚骑兵，并将其击败。
接着，西塞罗还击溃了盘踞在阿马努斯山（mount Amanus）上的一伙强盗，因而被部队拥戴为“统帅”（imperator）。
随后，他率军对独立的基利基亚山地部落发起攻击，并围攻他们的要塞宾迪尼苏姆（pindenissum）。
经过47天的战斗，这座要塞在公元前12月被攻陷。
公元前50年7月30日，西塞罗离开行省。
他将行省事务交给随他一同担任副官的弟弟昆图斯（quintus）。
返回罗马途中，西塞罗途经罗德岛（Rhodes），随后前往雅典（Athens），在那里他与老友提图斯·庞波尼乌斯·阿提库斯（titus pomponius Atticus）重逢，还结识了许多学识渊博的人士。
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公元前49年1月4日，西塞罗抵达罗马。
他停留在pomerium（罗马圣界线）之外，以保留他的地方长官（promagisterial）权力：要么是期待获得凯旋仪式，要么是为了在即将到来的内战中保留独立的指挥权。
公元前50年，庞培与盖乌斯·尤利乌斯·恺撒之间的斗争愈发激烈。
西塞罗倾向于支持庞培，因为他认为庞培是元老院和共和传统的扞卫者，但此时他仍避免公开疏远恺撒。
当恺撒于公元前49年入侵意大利时，西塞罗逃离了罗马。
恺撒试图寻求一位资深元老的支持，争取西塞罗的好感，但西塞罗仍然悄悄离开意大利，前往庞培的总部所在的迪拉基乌姆（dyrrhachium）。
公元前48年，西塞罗随庞培的军队前往马其顿的法萨卢斯（pharsalus）。
然而，他对庞培一方的能力和正义性迅速失去了信心。
他最终引发了同为元老的卡托（cato）的敌意，后者告诉他，如果西塞罗留在罗马，或许对贵人派（optimates）的事业更有帮助。
在公元前48年8月9日法萨卢斯战役（battle of pharsalus）中恺撒获胜后，西塞罗拒绝指挥庞培残余的军队继续战争。
公元前47年，他以地方长官身份带着他的仪仗队（lictors）返回罗马，但在跨过波默里乌姆（pomerium）时解散了仪仗队，并辞去了指挥权。
在公元前46年4月20日左右写给瓦罗（Varro）的一封信中，西塞罗概述了他在恺撒独裁统治下的策略。
然而，公元前44年3月15日，“解放者”（Liberatores）刺杀恺撒时，西塞罗对此感到意外。
他并未参与这一阴谋，尽管阴谋者确信他对他们抱有同情。
刺杀后，马库斯·尤尼乌斯·布鲁图斯（marcus Junius brutus）高举染血的匕首时，呼喊西塞罗的名字，请求他恢复共和国。
在公元前43年2月写给阴谋者之一特雷波尼乌斯（trebonius）的一封信中，西塞罗写道：“我真希望你们邀请我参加那场最光辉的‘三月十五日的宴会’！”
在恺撒被刺杀后的一段动荡时期，西塞罗成为了一位广受欢迎的领导者。
他对马克·安东尼（mark Antony）毫无敬意，因为后者正在密谋报复刺杀者。
为了赦免刺杀者，西塞罗促成元老院达成协议，同意不宣布恺撒为暴君。
这一决定既为恺撒派（caesarians）提供了合法支持，也保留了恺撒的改革和政策。
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公元前43年4月，“坚定的共和派”复兴了古代的元老院长（princeps senatus）职务，提名西塞罗。
这一职务曾经非常有声望，直到公元前82至80年苏拉（Sulla）进行的宪政改革，才将其重要性大大削弱。
另一方面，安东尼（Antony）是执政官和凯撒派的领袖，也是凯撒（caesar）遗嘱的非正式执行者。
两人的关系从未友好过，且在西塞罗指责安东尼曲解凯撒的意图和愿望后，两人关系更加恶化。
屋大维（octavian）是凯撒的养子和继承人。
屋大维回到意大利后，西塞罗开始将他与安东尼对立起来。
他称赞屋大维，宣称他不会犯父亲的错误。
西塞罗还发表了一系列演讲，攻击安东尼，这些演讲被称为《菲利普皮克演讲》（philippics），以纪念德摩斯梯尼（demosthenes）谴责马其顿国王菲利普二世（philip II）的演讲。
此时，西塞罗作为公众人物的声望无人能敌。
西塞罗支持德西穆斯·朱纽斯·布鲁图斯·阿尔比努斯（decimus Junius brutus Albinus）担任意大利高卢（Gallia cisalpina）总督，并敦促元老院宣布安东尼为国家的敌人。
卢修斯·皮索（Lucius piso），凯撒的岳父，的演讲推迟了对安东尼的审理。
后来，当安东尼拒绝解除围困穆蒂纳（mutina）的包围时，德西穆斯·布鲁图斯控制的穆蒂纳成为安东尼的敌人。
西塞罗驱逐安东尼的计划未能成功。
安东尼和屋大维和解，并与雷皮杜斯（Lepidus）结盟，组成了第二次三巨头同盟。
经过论坛高卢战役（Forum Gallorum）和穆蒂纳战役（mutina）的接连战斗后，三巨头同盟正式成立，并通过了公元前43年11月27日通过的《提提亚法》（lex titia），每个三巨头同盟成员都获得了五年的执政官职权。
三巨头同盟立即开始了对敌人的清算，模仿了苏拉公元前82年的清算。
西塞罗和他所有的联系人及支持者都被列为国家的敌人，尽管屋大维曾为西塞罗辩护，反对将他列入名单两天。
西塞罗是清算中最为恶性追捕的之一。
尽管公众对他表示同情，许多人拒绝报告自己见过他，但他最终被抓住。
公元前43年12月7日，西塞罗从他福尔米亚（Formiae）的别墅离开，乘着轿子前往海边，准备乘船前往马其顿。
当他的追捕者——百夫长赫雷纽斯（herennius）和军团长波皮利乌斯（popilius）赶到时，西塞罗的奴隶声称未见过他，但他最终被他的兄弟昆图斯·西塞罗（quintus cicero）的一个自由人菲洛洛古斯（philologus）出卖。
据塞内卡长老（Seneca the Elder）所述，根据历史学家奥菲迪乌斯·巴萨斯（Aufidius bassus）的记载，西塞罗临终时的遗言据说是：
“我不再前进了。过来吧，老兵，如果你至少能做对这件事，就割下我的脖子。”
他向捕捉他的士兵鞠躬，把头伸出轿子，做出角斗士的姿势，以便他们更容易完成任务。
通过把脖子和喉咙暴露给士兵，他表明自己不会抵抗。
根据普鲁塔克（plutarch）的记载，赫雷纽斯首先杀死了他，然后砍下了他的头。
按照安东尼（Antony）的指示，他的双手——那些写下《腓力比克演讲》攻击安东尼的手——也被砍掉，和他的头一起钉在罗马广场（Forum Romanum）的讲坛上，遵循马略和苏拉的传统，展示他们敌人的头颅。
西塞罗是唯一以这种方式被展示的清算受害者。
根据卡西乌斯·狄奥（cassius dio）的记载，安东尼的妻子富尔维娅（Fulvia）拿着西塞罗的头，拔出他的舌头，用她的发簪一遍遍戳刺，以此来为西塞罗的言辞复仇。
西塞罗的儿子马库斯·图利乌斯·小西塞罗在公元前 30 年担任执政官期间，向元老院宣布了公元前 31 年马克·安东尼在亚克兴（Actium）海战中被屋大维击败的消息，这在一定程度上为他父亲的死报了仇。
据报道，屋大维在他的家族中称赞西塞罗是一位爱国者和一位后来的有意义的学者。
然而，正是屋大维的默许让西塞罗被杀，因为西塞罗是被新的三巨头同盟定罪的。
西塞罗的政治家生涯充满了前后矛盾，并且倾向于根据政治气候的变化而改变自己的立场。
西塞罗作为一名政治家，生涯充满了矛盾，倾向于根据政治气候变化而改变自己的立场。
他的优柔寡断可能与他敏感、容易受影响的个性有关。
在面对政治和私人生活变化时，他容易过度反应。
“但愿他能在顺境中更加自制，在逆境中更加坚韧！”
这是他同时代的罗马政治家和历史学家c·阿西尼乌斯·波里奥（c. Asinius pollio）所作的评价。